Lucky☆Star s'intéresse aux vies de plusieurs jeunes lycéennes japonaises, donnant une touche d'humour à leurs histoires. L'héroïne principale est Konata Izumi, une jeune fille sportive et intelligente qui, malgré ces qualités, ne fait pas partie d'un club sportif et a de mauvaises notes. Sa paresse face au travail à l'école s'explique par son amour pour l'anime et les jeux vidéo au détriment de tout le reste. Le feuilleton commence avec la première année de lycée des quatre personnages principaux : Konata Izumi, Kagami Hiiragi, Tsukasa Hiiragi, et Miyuki Takara. L'intrigue avance, les filles progressant à leurs deuxième et troisième années lycéennes.